Phùng Khắc Khoan sinh năm 1528 tại làng Bùng, xã Phùng Xá, huyện Thạch Thất, tỉnh Hà Tây (nay thuộc thành phố Hà Nội). Tương truyền, ông là em cùng mẹ khác cha với Trạng nguyên Nguyễn Bỉnh Khiêm [1]

Thuở nhỏ, ông được cha rèn cặp, sau theo học Trạng nguyên Nguyễn Bỉnh Khiêm. Tuy nổi tiếng là người có văn tài, kiêm thông cả thuật số, nhưng ông không đi thi và không chịu ra làm quan với triều Mạc[2].

Đầu đời vua Lê Trung Tông (ở ngôi: 1548-1556), ông theo Lê Bá Lỵ tham gia công cuộc phù Lê diệt Mạc[3].

Năm Đinh Tỵ (1557), Phùng Khắc Khoan đỗ đầu khoa thi Hương ở Yên Định (Thanh Hóa) lúc 29 tuổi. Thái sư Trịnh Kiểm biết ông là người có mưu lược, có học thức uyên bác cho giữ chức Ký lục ở ngự dinh, trông coi quân dân bốn vệ, và cho tham dự việc cơ mật.

Từ năm 1558 đến 1571 đời Lê Trung Tông, ông vâng mệnh đi các huyện chiêu dụ lưu dân về làm ăn như cũ. Khi về được thăng Cấp sự trung Binh khoa, rồi đổi sang Cấp sự trung bộ Lễ. Vì trái ý vua, ông phải giáng chức ra thành Nam thuộc Nghệ An, ít lâu sau lại được triệu về.

Năm Canh Thìn (1580) đời Lê Thế Tông, bắt đầu mở thi Hội ở Vạn Lại (Thanh Hóa)[4], ông xin dự thi và đỗ Hoàng giáp, được thăng làm Đô cấp sự.

Năm 1582, ông xin từ quan về nhà riêng ở Vạn Lại, vua cho. Song đến năm sau (1583), thì vời ông ra làm Hồng lô tự khanh.

Năm 1585, đổi ông sang làm Hữu thị lang bộ Công, rồi cử làm Thừa chính sứ Thanh Hoa (tức Thanh Hóa). Theo bài tựa Ngôn chí thi tập do ông làm năm 1586, thì chức tước của ông lúc bấy giờ là: "Công thần Kiệt tiết Tuyên lực, đặc ân Kim tử vinh lộc đại phu, làm chức Tán trị thừa chánh sứ ty các xứ Thanh Hoa".

Năm 1592, nhà Lê trung hưng đánh đuổi được nhà Mạc, trở về kinh đô Thăng Long.

Năm 1593 Phùng Khắc Khoan được phong chức Kiệt tiết tuyên lực, công thần, năm 1595, được thăng Công bộ Tả thị lang.

Năm Đinh Dậu (1597), ông đang làm Tả thị lang bộ Công và đã 69 tuổi, thì được cử làm Chánh sứ sang triều Minh (Trung Quốc). Về nước, ông được thăng làm Tả thị lang bộ Lại, tước Mai Lĩnh hầu [2].

Năm 1599, vua Lê Kính Tông lên nối ngôi, Phùng Khắc Khoan được thăng làm Thượng thư bộ Công. Năm 1602, thăng ông làm Thượng thư bộ Hộ, tước Mai Quận công [5].

Ít lâu sau ông xin về quê trí sĩ, và nhiệt tình tham gia xây dựng làng xã. Đáng kể là việc ông đã tổ chức đào mương dẫn nước vào các cánh đồng quanh núi Thầy, đưa nước về tưới cho các cánh đồng Phùng Xá và Hoàng Xá [6].

Phùng Khắc Khoan mất năm Quý Sửu (1613), thọ 85 tuổi, được truy tặng chức Thái phó.